קיטרודה הוא שמה המסחרי של תרופה אימונותרפית שמטרתה למנוע מגידול סרטני להפעיל מנגנון המאפשר לו לחמוק מהמערכת החיסונית של הגוף.
הקיטרודה נמנית על קבוצת תרופות המכונה “חוסמי PD-1/PDL-1”, והחומר הפעיל בה (פמברוליזומב), מונע היקשרות בין שני חלבונים (PD-1/PDL-1) ובכך חוסם את יכולתו של גידול סרטני לחמוק מהמערכת החיסונית של הגוף.
תרופה אימונותרפית נוספת הנמנית על חוסמי PD-1/PDL-1, היא אופדיבו, אשר בה החומר הפעיל הוא ניבולומאב.
איזה סמנים ביולוגיים יכולים לנבא הצלחת טיפול בקיטרודה ואופדיבו?
במקרים מסוימים, מצליח להשיג הטיפול האימונותרפי בחוסמי PD-1/PDL-1 תוצאות מצוינות, אך לעתים הטיפול אינו משיג את התוצאות המצופות. זו הסיבה שמאמצים רבים מושקעים כדי לנסות לגבש סמנים ביולוגיים שיאותתו לרופאים מראש באיזה מקרים קיים סיכוי רב יותר להצלחת הטיפול בחוסמי PD-1/PDL-1.
אחד הסמנים הביולוגיים שנמצאו כמתאימים לניבוי הצלחת טיפול בקיטרודה הוא ביטוי גבוה של החלבון PDL-1 ברקמת תאי הגידול. אולם סמן ביולוגי זה אינו מספק כשלעצמו, במיוחד בסוגי סרטן מסוימים בהם לא הוכח קשר חיובי גבוה בין רמות ביטוי של PDL-1 לתגובה בחוסמי PD-1/PDL-1.
מחקר שפורסם בעיתון הרפואי היוקרתי New England Journal of Medicine גילה כי ניתן לחזות את יעילות הטיפול בקיטרודה על ידי סמן ביולוגי נוסף: עומס המוטציות בגידול. המחקר אישש את התיאוריה לפיה ככל שעומס המוטציות בגידול רב יותר, הסיכויים שהטיפול בקיטרודה יצליח גבוהים יותר, שכן קיים סיכוי גבוה להימצאותם של ניאו-אנטיגנים המאותתים למערכת החיסונית לפעול נגד הגידול. מחקר זה, שנערך בהובלת לואיס דיאז, מייסד חברת המחקר הגנטי PGDX ומפתח בדיקת cancer Select, הוא שעמד בבסיס ההכרזה הדרמטית של הFDA בחודש מאי השנה, לפיה קיטרודה תאושר כתרופה לפי סמנים גנטיים ולא רק לפי סוג הגידול ומיקומו בגוף.
טיפול בקיטרודה בסרטן המעי הגס
לאחרונה נחשף סיפורה המדהים של סטפני ג’והו, ממשתתפות המחקר שאישש את הקשר בין עומס מוטציות גבוה לבין הצלחת טיפול בקיטרודה, המחקר שהציל את חייה.
בשנת 2012, גילתה סטפני, בת 22 אותה עת, שחלתה בסרטן המעי הגס. כיוון שאמה של סטפני לוקה בתסמונת לינץ’, המאופיינת במנגנון פגום של תיקון דנ”א בגוף ומאופיינת בסיכון גבוה לחלות בכמה סוגי סרטן, תכננה סטפני להיבדק בגיל 25 כדי לבדוק האם ירשה מאמה את התסמונת. הסרטן הקדים אותה בשלוש שנים.
סטפני נותחה, הגידול מהמעי הוסר ולא נמצאו לו גרורות. אולם לאחר כעשרה חודשים, התברר שלסטפני יש גידול בטני, שהוסר אף הוא בניתוח שהפעם התלווה בטיפול כימותרפי. לאחר מספר חודשים הסרטן פרץ שוב, ביתר שאת. לאחר מיצוי של קו טיפול כימותרפי נוסף, הרימו האונקולוגים ידיים. אך אחותה הקטנה של סטפני, ג’ס, התעקשה לחקור את הנושא בעצמה. אחרי מחקר אינטרנטי, היא הצליחה לצרף את סטפני למחקר החלוצי שנעשה אותה עת בטיפול בקיטרודה ואשר כלל חולים בסרטן המעי הגס אצלם המאופיין בעומס מוטציות גבוה עקב מנגנון פגום של תיקון דנ”א. סטפני, הסובלת מתסמונת לינץ’, התאימה למחקר במדויק.
בעקבות הטיפול בקיטרודה שקיבלה סטפני במהלך המחקר, הושגה שליטה במחלה. כיום, בגיל 27, חיה סטפני בפילדלפיה ומנהלת חיים מלאים ותקינים למעט נזקים שאריים מהטיפולים שקיבלה, אותם היא מכנה “נסבלים”.
טיפול אימונותרפי בחוסמי PD-1/PDL-1 בסרטן קיבה
כיום הולכים ומצטברים סיפורי הצלחה נוספים של טיפול בקיטרודה במצבים של עומס מוטציות גבוה, לרבות מקרים המתרחשים בישראל.
כך, למשל, בשנת 2015 לקה מטופל, בשנות השמונים לחייו, בסרטן קיבה. לאחר שנותח והגידול הוסר מקיבתו, החליט המטופל שלא לעבור טיפולי כימותרפיה ורדיותרפיה (הקרנות) שנועדו למנוע חזרה של המחלה, בשל חשש מתופעות הלוואי. לאחר כשנה, התגלה אצל המטופל בבדיקת PET CT שהמחלה חזרה עם פיזור בטני, כלומר פיזור של גרורות בחלל הבטן ובצמוד לטבור מתחת לעור.
תוצאות בדיקת GPS Cancer, בדיקה גנומית שנערכה באמצעות אונקוטסט טבע, הצביעו על עומס מוטציות (Mutation Load) גבוה, יחד עם אי יציבות גנומית (MSI). בעקבות ממצאים אלה הוחלט להתחיל טיפול אימונותרפי בניבולומב (אופדיבו), מקבוצת חוסמי PD-1.
ניתן לראות את שיעור המוטציות הגבוה שנמצא בגידול של המטופל (מסומן בקו אדום) ביחס לגידולים אחרים ואף גבוה ביחס לגידולי קיבה (העמודה של Stomach)
הטיפול האימונותרפי אכן הניב תוצאות: כיום, לאחר 5 חודשי טיפול, הושגה שליטה במחלה, התקדמות המחלה נעצרה והרופאים מדווחים שהמטופל אינו נראה כסובל מסרטן גרורתי.
ניתן לראות בהדמיות מטה את השגת השליטה במחלה –
בדיקות גנומיות כאמצעי לניבוי הצלחת טיפול בחוסמי PD-1/PDL-1
המשמעות המעשית של המחקר והטיפולים שניתנים בעקבותיו היא שניתן לנבא הצלחת טיפול בקיטרודה ואופדיבו בעזרת בדיקות גנומיות המסוגלות לאתר את עומס המוטציות בגידול.
כדי שבדיקה גנומית תיתן תוצאות אופטימליות בנושא זה, יש לוודא שהבדיקה מסוגלת לתת תוצאות מלאות ומדויקות של עומס המוטציות, ובתוך כך:
לאתר את כל המוטציות בגידול על ידי ריצוף של כלל הגנים בגנום ולא להסתפק בבדיקה של חלק מהגנים.
לבדל את המוטציות הסומטיות (הקשורות ישירות להיווצרות הגידול) ממוטציות אחרות, כדי לוודא שהעומס רלוונטי לגידול. בידול זה ניתן לעשות על ידי השוואה של ריצוף דגימת תאי הגידול הסרטני לריצוף רקמה בריאה באמצעות רוק או דם (טכנולוגיה המכונה matched-normal).
לספק, מלבד מדד עומס המוטציות (Mutation Load), מדדים נוספים כמו מדד אי יציבות גנומית (MSI), האופייני למקרים בהם קיים בגוף פגם במערכת תיקון הדנ”א mismatch-repair-complex (ה-MMR), מה שגורר התפתחות של מוטציות רבות.
בחודשים האחרונים הולכים ומצטברים סיפורי מטופלים בישראל ובעולם המעידים כי אכן קיים קשר ישיר בין עומס המוטציות לבין הצלחת טיפול בחוסמי PD-1/PDL-1.
סיכום:
בדיקות גנומיות שמסוגלות לרצף את כלל המוטציות בגידול הסרטני; לאבחן כי מדובר במוטציות סומטיות הקשורות ישירות לגידול על ידי השוואה לדגימה בריאה (matched normal); למדוד אי יציבות גנומית (MSI) ועומס מוטציות בגידול (Mutation Load) – הופכות לכלי משמעותי ופורץ דרך בניבוי הצלחת טיפול באימונותרפיה על ידי חוסמי PD-1/PDL-1 כמו קיטרודה ואופדיבו.
נסיים במסר שסטפני ג’והו, שהקיטרודה הצילה את חייה, מפיצה כיום: “אל תהיו פאסיביים. היפכו למומחים של הסרטן של עצמכם”.
לקבלת מידע נוסף ולשמוע על בדיקה גנומית מקיפה Tempus xT (טמפוס) ובדיקה גנומית מקיפה – Oncotype Map (מפ), ניתן ליצור קשר עם מוקד השירות של חברת אונקוטסט – בדיקות גנומיות להתאמת טיפול אישי למתמודדים עם מחלת הסרטן, או להשאיר פרטים בטבלה מטה:
טל' 3180* או 08-9556100, פקס. 08-9556101
דואר אלקטרוני: orders@oncotest.co.il
