אימונותרפיה הוא אחד התחומים המתפתחים ביותר בטיפול בסרטן, תחום שבמקרים מסוימים משיג תוצאות מצוינות שלא ניתן להשיג בסוגי טיפול אחרים. אולם, דווקא בחלק מהמקרים שבהם הטיפול האימונותרפי מצליח להשיג תוצאות טובות, מפתח הגידול הסרטני מנגנוני עמידות לטיפול האימונותרפי והטיפול מפסיק להגיב.
מחקר פורץ דרך שפורסם במגזין Cancer Discoveryi פותח צוהר אל האופן שבו גידול סרטני בריאה מסוג NSCLC מפתח עמידות לטיפול אימונותרפי.
מהי אימונותרפיה ומה עושות התרופות קיטרודה ואופדיבו?
גידול סרטני נוצר מפגמים ברצף הדנ”א של התא (מוטציות) הגורמים לו לגדול ללא בקרה. במקרים מסוימים מזהה המערכת החיסונית של הגוף את היווצרותם של תאים בלתי רצויים אלה ופועלת נגדם על ידי תאי T של המערכת החיסונית.
אולם, במקרים מסוימים מצליח הגידול הסרטני לחמוק ממערכת החיסון באמצעים שונים ומתוחכמים. אחת הדרכים שבהן גידול סרטני חומק מהמערכת החיסונית היא על ידי שימוש בנקודות בקרה עצמיות של הגוף (Immune Check Points). נקודות בקרה אלו נועדו למנוע ממערכת החיסון לתקוף תאים שנראים חריגים, אך בכל זאת הם רצויים לגוף – למשל התפתחות של עובר ברחם.
חלק מהתאים הסרטניים למדו לבטא על פניהם את החלבון PD-L1 אשר יכול “לכבות” את מערכת החיסון. במקרים אלה, תרופות אימונותרפיות כמו קיטרודה (פמברוליזומאב) או אופדיבו (ניבולומאב) מונעות מהגידול הסרטני לאותת למערכת החיסון שלא לפעול נגדו, על ידי חסימת החלבון PD-L1.
טיפול בקיטרודה ואופדיבו: לא תמיד משיג תוצאה
בחלק מהמקרים מצליח הטיפול האימונותרפי בקיטרודה ובאופדיבו להשיג תגובה טובה נגד הגידול, ומערכת החיסון מצליחה לפעול נגדו ללא הפרעות. אך בחלק מהמקרים הטיפול אינו משיג תגובה. זו הסיבה שהרופאים מחפשים סמנים ביולוגיים שיכולים לאותת על מקרים שבהם טיפול בקיטרודה ובאופדיבו יכול להצליח.
מחקרים גילו שאחד הסמנים הביולוגיים שיכולים לאותת על הצלחת טיפול הוא קיומם של ריבוי מבנים חלבוניים ספציפיים על גבי תאי הגידול הסרטני, שתפקידם לאותת למערכת החיסונית מלכתחילה כי יש לפעול נגד הגידול. מבנים חלבוניים אלה מכונים “ניאו אנטיגנים הקשורים למוטציה” (MANAs), וההשערה היא שבמצב של ריבוי של MANAs הסיכוי שמערכת החיסון תתעורר לפעול נגד הגידול הוא גדול יותר. זו הסיבה שמצב של עומס מוטציות גבוה בגידול מנבא את הצלחת הטיפול בקיטרודה או באופדיבו: ריבוי המוטציות מגדיל את הסיכוי להימצאותם של ניאו אנטיגנים רבים.
אולם, במקרים מסוימים גם אם הטיפול בקיטרודה או באופדיבו מניב תוצאות ומשיג תגובה טובה, התגובה נפסקת לאחר תקופה מסוימת והמחלה מתקדמת. השערות רבות הועלו בקשר לתופעה זו, ומחקרים מנסים לגלות את הדרך שבה הגידול מפתח עמידות לטיפול האימונותרפי.
המחקר: כיצד מפתח גידול סרטני עמידות לטיפול אימונותרפי?
המחקר, בראשותו של ד”ר ויקטור ולסקולסו, מייסד PGDX וממפתחי בדיקת Cancer Select, שפורסם לאחרונה, בדק גם הוא את הדרך שבה הגידול מפתח עמידות נגד טיפול בקיטרודה ובאופדיבו.
המחקר נערך בקרב קבוצה של 42 חולים בסרטן ריאות מסוג התאים שאינם קטנים (NSCLC), שטופלו בטיפול אימונותרפי על ידי קיטרודה בלבד או בשילוב אופדיבו והשיגו תגובה. בקרב 4 חולים מקבוצה זו, פיתח הגידול הסרטני מנגנון עמידות לטיפול, כלומר: תחילה נצפתה תגובה לטיפול, אך לאחר מכן המחלה התקדמה.
המחקר השווה בין תאי הגידול של חולים אלה לפני מתן הטיפול האימונותרפי ולאחר שהתגובה לטיפול נפסקה. בין השאר, נעזרו החוקרים בריצוף כלל אקסומי של הגנים בגידול, ובאנליזה של ניאו אנטיגנים ספציפיים הקשורים, לפי ההשערה, להפעלת המערכת החיסונית נגד הגידול.
התוצאות: הגידול מצליח להפסיק את היווצרות הניאו אנטיגנים הספציפיים
ממצאי המחקר הראו שניאו אנטיגנים ספציפיים הקשורים להפעלת המערכת החיסונית, ואשר הופיעו בתאי הגידול לפני מתן הטיפול האימונותרפי, היו חסרים בדגימות שלאחר מתן הטיפול.
מצב זה ניתן להסביר בשתי דרכים:
חיסול התאים הסרטניים שביטאו ניאו אנטיגנים: ייתכן שהטיפול האימונתרפי חיסל את התאים הסרטניים שביטאו ניאו אנטיגנים אלה, ולכן הם נעלמו מהממצאים. התקדמות המחלה, אפוא, אינה קשורה ישירות לטיפול האימונותרפי אלא לתאי סרטן אחרים שמלכתחילה לא ביטאו את הניאו אנטיגנים האלה ולכן מערכת החיסון לא פעלה נגדם.
שינוי גנומי בגידול: ייתכן שבגידול התחולל שינוי גנומי שהוביל למחיקת אזורים רלוונטיים בדנ”א האחראים ליצירת הניאו אנטיגנים. במילים אחרות: הגידול פיתח עמידות לטיפול האימונותרפי על ידי חסימת היווצרות הניאו אנטיגן שמאותת למערכת החיסון לפעול נגד הגידול.
ממצאים שונים במחקר תומכים בהשערה כי אכן מתחולל שינוי גנומי בתאי הגידול המונע את היווצרות הניאו אנטיגנים. כך, למשל, נשללה האפשרות שמנגנון העמידות קשור לשינויים גנומיים במנגנוני עמידות מוכרים אחרים כמו PD-L1, PD-1, CTLA4 JAK1/2, HLA ועוד.
המחקר: פורץ דרך בסרטן ריאות, ואולי בסוגי סרטן נוספים
המחקר נחשב לפורץ דרך, שכן לראשונה הודגם כי ניאו אנטיגנים ספציפיים הקשורים להצלחת טיפול אימונותרפי בסרטן הריאות הם אלה שנמחקו מהגידול בקרב החולים שפיתחו עמידות.
המחקר אף הראה שרמת תאי ה T הספציפיים לניאו אנטיגנים שנבחנו הייתה גבוהה במהלך הטיפול בזמן השגת התגובה וירדה עם היעלמות הניאו אנטיגנים בעקבות השינוי הגנומי בגידול. בכך יש חיזוק נוסף להשערה כי ריבוי ניאו אנטיגנים הוא סמן ביולוגי מובהק להצלחת טיפול אימונותרפי בקיטרודה ובאופדיבו.
המחקר הניח יסודות חשובים להבנת מנגנון העמידות של גידולי ריאה מסוג NSCLC והצביע על מנגנון של מחיקת ניאו אנטיגנים ספציפיים, מנגנון שעשוי להתגלות כקיים גם לגבי סוגי סרטן אחרים. ממצאים אלה יסייעו לחוקרים להמשיך לשפר את הטיפול האימונותרפי בסרטן.
Evolution of Neoantigen Landscape during Immune Checkpoint Blockade in Non-Small Cell Lung Cancer, Valasmo et Al
לקבלת מידע נוסף ולשמוע איך בדיקה גנומית מקיפה – Oncotype Map או בדיקה גנומית מקיפה Tempus xT יכולות לסייע להתאים טיפול עבורך, ניתן ליצור קשר עם מוקד השירות של חברת אונקוטסט – בדיקות גנומיות להתאמת טיפול אישי למתמודדים עם מחלת הסרטן, או להשאיר פרטים בטבלה מטה:
טל' 3180* או 08-9556100, פקס. 08-9556101
דואר אלקטרוני: orders@oncotest.co.il
