אימונותרפיה היא שיטה חדשנית לטיפול בסרטן, שבה משתמשים ביכולות של מערכת החיסון כדי להשמיד תאים סרטניים. אולם בעוד בחלק מהמקרים מצליח להשיג הטיפול האימונותרפי תוצאות מצוינות שטיפולים אחרים לא הצליחו להשיג, בחלק מהמקרים הטיפול האימונותרפי אינו משיג תוצאה טובה דייה.
מחקר שפורסם בעיתון הרפואי היוקרתי New England Journal of Medicine גילה כי ניתן לחזות את יעילות הטיפול בתרופה האימונותרפית קיטרודה, שבה החומר הפעיל הוא פמברוליזומאב. אולם כדי להבין את המחקר המרתק, יש להקדים ולהבין כיצד מצליחים הגידולים הסרטניים לחמוק ממערכת החיסון מלכתחילה וכיצד פועלות תרופות אימונותרפיות כדוגמת קיטרודה כדי למנוע זאת מהם.
כיצד מערכת החיסון יודעת לפעול נגד תאים סרטניים?
במהלך התקין של החיים, גוף האדם מייצר ומחדש תאים בהתאם לצופן המקודד בדנ”א. בתהליכי הייצור והחידוש עלולות להיווצר מוטציות (פגמים ברצף הדנ”א). לרוב, מנגנוני בקרה ותיקון נזקי דנ”א בתא מצליחים לזהות את המוטציות ולתקנן. אולם, כאשר מערכות אלה לא מצליחות לתקן את המוטציות, התוצאה תהיה היווצרות של חלבונים עם שינויים ברצף או במבנה שלהם. שינויים אלה יזוהו על ידי מערכת החיסון שלנו כגורמים “זרים” והיא תפעל להשמדתם. מקטעי חלבון בעלי רצף שונה והמזוהים כגורם זר על ידי מערכת החיסון מכונים “נאו אנטיגנים”.
לפיכך, היכולת החשובה ביותר של מערכת החיסון היא להבחין בין תאים תקינים של הגוף שלנו לתאים שונים “זרים” כגון חיידקים ווירוסים ו/או תאים פגומים הנושאים מוטציות בדנ”א שלהם, לזהותם כגוף זר ולהשמידם טרם הפיכתם לתאים סרטניים.
PD-1/PD-L1: כך התא הסרטני חומק ממערכת החיסון
כיצד מצליח תא סרטני לחמוק מהמערכת החיסונית גם כאשר נוצר נאו אנטיגן שאמור לאותת לגוף להשמיד אותו?
למערכת החיסונית יש מנגנוני בקרה עצמית. נקודות בקרה אלה, הנקראות immune check points, נועדו למנוע תקיפה של תאים שנראים חריגים, אך למעשה אין לתקוף אותם, כדוגמת היווצרות עובר בגוף האישה.
אחת הדרכים לאותת למערכת החיסונית שלא לתקוף קשורה לחלבון בקרה שנקרא PD-1, הנמצא על פני תאים במערכת החיסון. חלבון זה משמש בקר ל”כיבוי” מערכת החיסון, וכך מונע תקיפת תאים אחרים.
חלבון ה-PD-1 עושה זאת על ידי הצמדות לחלבון PD-L1 חלבון נוסף שנמצא על פני תאים תקינים. כאשר חלבונים אלה נקשרים זה לזה, הם מאותתים למערכת החיסון שלא לתקוף.
אחת הדרכים שבהן תאים סרטניים מצליחים לחמוק ממערכת החיסון היא על ידי כך שהם מבטאים על פניהם את החלבון PD-L1 הנקשר לחלבון PD-1 על פני תאי מערכת החיסון. ההיקשרות בין החלבונים האלה משחררת אות המונע מהמערכת החיסונית לתקוף את התא.
משיבים מלחמה: חוסמי PD-1/PDL-1 (קיטרודה)
כאן נכנסים לתמונה טיפולים אימונותרפיים מקבוצת “חוסמי נקודת בקרה חיסונית” או immune check point inhibitors. תרופות אלה מונעות את ההיצמדות בין שני חלבונים אלה ועל ידי כך מגבירות את הסיכוי לעורר את תגובת מערכת החיסון נגד תאים סרטניים.
תרופות המעכבות את היצמדות PD-1/1 PDL-משמשות לטיפול בסוגים שונים של סרטן כגון מלנומה (סרטן העור), סרטן כליה, סרטן ריאה של תאים שאינם קטנים , גידולי ראש צוואר ועוד.
אחד הסמנים הביולוגיים שנמצאו כמתאימים לניבוי הצלחת טיפול בחוסמי PD-1/PDL-1 הוא מצב שבו נמצא ביטוי גבוה של PDL1 ברקמת תאי הגידול, ממצא המלמד כי התא הסרטני מצליח לחמוק מזיהוי על ידי ביטוי יתר של חלבון זה. אולם סמן ביולוגי זה אינו מספק כשלעצמו, במיוחד בסוגי סרטן השונים ממלנומה, ריאות וכליה שבהם נמצא קשר חיובי גבוה בין רמות ביטוי PDL-1 לתגובה בחוסמי PD-1/PDL-1.
חוסמי PD-1/PDL-1: אילו סמנים ביולוגיים נוספים יכולים לסייע בניבוי הצלחה?
כאמור, לא ניתן להסתפק בסמן הביולוגי של הימצאות PDL-1 ברקמת תאי הגידול כמנבא הצלחה, במיוחד בסוגי סרטן מסוימים. כך, למשל, במחקר [ii] שבו טופלו 33 חולים עם סרטן מעי גס בחוסמי PD-1/PDL-1 נצפתה תגובה רק בחולה אחד. מה שונה באותו חולה אחד משאר 32 חבריו בקבוצה?
השערת החוקריםi הייתה שמה שמבדל את אותו חולה היא מוטציה באחד הגנים האחראים על תיקון נזקי דנ”א, מנגנון שנקרא mismatch-repair-complex י(MMR). להשערה זו הגיעו החוקרים בעקבות כמה עובדות מעניינות:
גידול סרטני יכול להיווצר בעקבות מוטציה אחת בדנ”א או בעקבות הרבה מאוד מוטציות. מה שמאפיין גידולים הקשורים למנגנון MMR פגום הוא הימצאותן של פי 10 עד פי 100 מוטציות סומטיות (מוטציות הקשורות ישירות להיווצרות הגידול) בהשוואה למצב שבו מנגנון ה-MMR תקין. החוקרים שיערו שככל שמספר המוטציות בגידול הסרטני גדול יותר, כך גדל הסיכוי שלחלק מהן לפחות ייווצרו נאו אנטיגנים המאותתים לגוף שיש לפעול נגד אותם תאים.
ההשערה שלפיה יש קשר בין מספר המוטציות בגידול לבין מידת ההצלחה של הטיפול האימונותרפי עקב ריבוי נאו אנטיגנים מתחזקת נוכח העובדה ששני סוגי הגידולים שהראו את התגובה הגבוהה ביותר לטיפול בחוסמי PD-1 עד כה הם סרטן עור (מלנומה) וסרטן ריאות, סוגי סרטנים עם ריבוי מוטציות סומטיות עקב חשיפה לגורמים מסרטנים כמו עישון וחשיפה לשמש.
רק בחלק קטן מגידולי סרטן המעי הגס נמצא מנגנון MMR פגום, מה שמתאים לממצאים שלפיהם רק חולה אחד מתוך 33 השיג תגובה לטיפול האימונותרפי.
השערת החוקרים התאמתה: רק לאותו חולה שבו נצפתה תגובה טובה לטיפול האימונותרפי היה פגם במנגנון ה-MMR, זאת בניגוד לשאר 32 חברי הקבוצה.
האם אכן יש קשר בין ריבוי מוטציות להצלחת טיפול בחוסמי PD-1/PD-L1?
לאחר שההשערה הראשונית התאמתה, תכננו החוקרים ניסוי בקרב 41 חולי סרטן שאותם חילקו לשלוש קבוצות:
חולי סרטן מעי גס עם מנגנון MMR פגום;
חולי סרטן מעי גס עם מנגנון MMR תקין;
חולים בסרטנים אחרים עם מנגנון MMR פגום.
כל החולים מכל הקבוצות טופלו בקיטרודה – אותו טיפול אימונותרפי המעכב היקשרות בין PD-1 לבין PD-L1, ובכך מונע מהגידול לנטרל את פעולת המערכת החיסונית נגדו. החוקרים עקבו אחר מדדים שונים בהתפתחות המחלה, ביניהם השגת תגובה לתרופה. אלה היו התוצאות:
בקבוצת חולי סרטן מעי גס עם מנגנון MMR פגום: 40% השיגו תגובה.
בקבוצת חולי סרטן מעי גס עם מנגנון MMR תקין: 0% השיגו תגובה.
בקבוצת חולי סרטן מסוגים שונים עם מנגנון MMR פגום: 71% השיגו תגובה.
עוד הראו התוצאות, כי בגידולים עם מנגנון MMR פגום הודגם ממוצע של 1,782 מוטציות סומטיות בדנ”א של תאי הגידול, זאת לעומת 73 מוטציות סומטיות בלבד בדנ”א של גידולים שבהם מנגנון ה-MMR היה תקין [iii].
בכך, ביסס המחקר את ההשערות הבאות:
גידולים אצל מטופלים שבהם מנגנון ה-MMR פגום רגישים יותר לטיפול אימונותרפי במנגנון חוסמי PD-1 (קיטרודה).
עומס מוטציות (וכתוצאה מכך ריבוי נאו אנטיגנים) יכול לשמש סמן ביולוגי להצלחת טיפול אימונותרפי מסוג חוסם PD-1.
למעשה, מדובר בשינוי תפיסה: ניבוי הצלחת טיפול בחוסמי PD-1 לא צריך להיקבע רק בהתאם לנתונים קליניים כמו סוג הגידול, וגם לא להסתמך על הימצאות הסמן PD-L1 על פני תאי הגידול בלבד. שיטה נוספת היכולה לנבא הצלחת טיפול אימונותרפי מסוג זה היא על ידי בדיקות גנומיות המסוגלות לאתר את עומס המוטציות הסומטיות בגידול וריבוי נאו אנטיגנים.
Image Credit: National Institutes of Health
אילו בדיקות גנומיות יכולות לאתר במדויק את עומס המוטציות וריבוי נאו אנטיגנים?
כדי שבדיקה גנומית תיתן תוצאות אופטימליות בניבוי הצלחת טיפול אימונותרפי מסוג חוסמי PD-1, יש לוודא שהבדיקה מסוגלת להגיע לתוצאה מדויקת של עומס מוטציות: Mutation-Load.
כיום, בדיקות גנומיות מקיפות מסוגלות:
לאתר את כל המוטציות בגידול על ידי ריצוף של כלל הגנים בגנום ולא להסתפק בבדיקה של חלק מהגנים.
לבדל את המוטציות הסומטיות (הקשורות ישירות להיווצרות הגידול) ממוטציות אחרות, זאת על ידי השוואה של ריצוף דגימת תאי הגידול הסרטני לריצוף רקמה בריאה באמצעות רוק או דם (טכנולוגיה המכונה matched-normalי[iv]).
בדיקת GPS Cancer מבצעת ריצוף של כלל הגנום ומזהה מוטציות בגנום כולו. בנוסף, היא משווה את המוטציות בגידול לריצוף של דגימה בריאה (matched-normal) וכך מגיעה לזיהוי מדויק של עומס המוטציות (Mutation Load) הקשורות ישירות לגידול, כמו כן מזהה מוטציות ג’רמליות (תורשתיות) וסומטיות בגידול בגנים הקשורים למנגנוני תיקון דנ”א. לפיכך, בדיקת GPS Cancer יכולה לנבא סיכויי הצלחה לטיפול אימונותרפי מסוג חוסמי PD-1 כמו קיטרודה.
תוצאות בדיקת GPS Cancer כוללת מדדים נוספים שיכולים לסייע בהחלטה אם להשתמש בחוסמי PD-1, כמו הימצאותו של PD-L1 בגידול, קיומו של מנגנון MMR פגום, ועוד.
בחודשים האחרונים הולכים ומצטברים בישראל מקרים בהם בדיקת GPS Cancer זיהתה עומס מוטציות גבוה ומנגנון MMR פגום ובעקבות כך ניתן טיפול אימונותרפי בחוסמי PD-1, שהתגלה כיעיל.
כך, למשל, בעקבות בדיקת GPS Cancer שזיהתה עומס מוטציות גבוה ומנגנון MMR פגום, ניתן לנערה בת 14 טיפול בקיטרודה אשר השיג תוצאות טובות בגידול ברקמת המח (גליובלסטומה), ולמטופל שחלה בסרטן קיבה גרורתי ניתן טיפול באופדיבו, תרופה נוספת מקבוצת חוסמי PD-1.
Le et al. PD1 blockade in tumors with MMR-D, NEJM 2015 372;26 2509-2520
Lipson EJ, Sharfman WH, Drake CG, et al. Durable Cancer regression off-treatment and effective reinduction therapy with an anti-PD-1 antibody. Clin Cancer Res. 2013 Jan 15;19(2):462-8
עומס מוטציות גבוה אף היה בקורלציה ל”זמן ללא מחלה” ממושך.
Siân Jones, Valsamo Anagnostou, Karli Lytle et al. Personalized genomic analyses for cancer mutation discovery and interpretation. Science Translational Medicine 15 Apr 2015: Vol. 7, Issue 283, pp. 283ra53. DOI: 10.1126/scitranslmed.aaa7161
לקבלת מידע נוסף ולשמוע על בדיקה גנומית מקיפה Tempus xT (טמפוס) ובדיקה גנומית מקיפה – Oncotype Map (מפ), ניתן ליצור קשר עם מוקד השירות של חברת אונקוטסט – בדיקות גנומיות להתאמת טיפול אישי למתמודדים עם מחלת הסרטן, או להשאיר פרטים בטבלה מטה:
טל' 3180* או 08-9556100, פקס. 08-9556101
דואר אלקטרוני: orders@oncotest.co.il
