מדענים יודעים זה זמן רב שסרטן נגרם על ידי מוטציות ברצף הדנ”א של התא. מהו למעשה אותו רצף?
כל מולקולת דנ”א מורכבת מארבע אבני בניין יסודיות, הקרויות נוקלאוטידים ומסומנות באותיות A, G, T ו-C, המייצגות בסיסים חנקניים שונים (A – אדנין, G – גואנין, T – תימין, C – ציטוזין). צירופים שונים של אותיות אלה,יוצרים את רצף הדנ”א המקודד את המידע הדרוש לתפקוד תאי הגוף.
מוטציה מתרחשת כאשר סדר הנוקלאוטידים משתבש, כלומר: רצף האותיות משתנה, או כאשר חלק ממנו נמחק או מתארך. במשך השנים זוהו מוטציות מסוגים שונים, הקשורות להיווצרות גידולים סרטניים. כנגד חלק מהן אף פותחו תרופות המכונות “תרופות מוכוונות מטרה”.
המטרה: לאתר מוטציות שנגדן קיים טיפול
כדי שרופא יוכל להציע למטופל תרופה מוכוונת מטרה, עליו לזהות קודם כול אילו מוטציות יש בדנ”א של תאי הגידול. ניתן לעשות זאת על ידי בדיקות גנומיות המרצפות את הדנ”א של רקמת תאי הגידול הסרטני, במטרה לאתר את אותן מוטציות הגורמות לשיבוש הפעילות התקינה של התא. חלק מהבדיקות הגנומיות אף משוות את רצף הדנ”א של תאי הגידול לרצף הדנ”א של תאים מדגימה בריאה של אותו מטופל, זאת כדי לוודא שהמוטציות שנמצאו ברצף הדנ”א של תאי הגידול אכן קשורות ישירות להיווצרותו.
כך, למשל, זיהוי של מוטציה בגן “EGFR” מאפשר מתן טיפול בתרופה ביולוגית מסוג אירסה, בעוד זיהוי של מוטציה מסוג “ALK” מאפשר מתן טיפול בתרופה קריזוטיניב.
עם השנים נאספו תוצאות של בדיקות גנומיות מרחבי העולם, שיצרו “אטלס גנומי” (TCGA), כלומר קטלוגים של מוטציות מאלפי גידולים מכמה עשרות סוגים שונים המאפשרים לרופאים לזהות מוטציות ולהתאים אליהן טיפול מוכוון מטרה.
על אף שהתגלו מוטציות רבות אשר הוכחו כמעורבות בהיווצרות הסרטן, המנגנונים הביולוגיים שמייצרים את אותן מוטציות עדיין אינם ידועים. במחקר שפורסם בכתב העת היוקרתי Nature בשנת 2013 הצליחו החוקרים לספק עוד תובנות על היווצרות מוטציות וכך לספק הבנה טובה יותר של המכניזם האופייני להיווצרות סרטן. תוצאות מחקר זה אף סיפקו כלי מעשי שעשוי להוביל להכוונת טיפולי מטרה גם כאשר לא מזוהות מוטציות מוכרות לטיפול.
חותמות גנטיות: לרדת לעומק המוטציה
כאמור, כיום מוכרות מוטציות רבות הקשורות להיווצרות סרטן, היוצרות מעין קטלוג של מוטציות בנות טיפול. אולם לדברי חוקרי המכון לחקר הסרטן וולקאם טראסט סאנגר, בריטניה, קטלוג מוטציות מציג רק “רשומה ארכיאולוגית”, ממש כמו חפצים שהתגלו בחפירה, אך אין די רמזים לגבי הדרך שבה הם הגיעו לשם. כדי לשחזר את המנגנונים הביולוגיים שמאחורי המוטציות שהתגלו, צוות המחקר ניסה לאתר קיומם של דפוסים קבועים של מוטציות, שיסייעו להבין את דרך היווצרותן.
המדענים פיתחו אלגוריתם שנקרא “מסגרת חתימת מוטציה” אשר ניתח כ-5,000,000 מוטציות מכ-7,000 דגימות של 30 סוגי סרטן שונים. בין השאר, בדק האלגוריתם את שינוי סדר הנוקלאודיטים, מבחינת אילו החלפות אופייניות התקיימו במוטציה (למשל: יותר החלפות של A ב-G), ומה מיקום התרחשות המוטציה על הרצף – כלומר: מה האותיות הסמוכות למיקום שבו התרחשה המוטציה. בנוסף, בדק המחקר אם התקיימו מחיקות והוספות לדנ”א. מספר המוטציות השתנה במידה רבה בין סוגי הסרטן. לדוגמה, סרטן ילדים הראה כ-0.1 מוטציות לכל מיליון בסיסים (megabase). מצד שני, סרטן ריאות ומלנומה, הקשורים לחשיפה כרונית לטבק ולאור אולטרה סגול, בהתאמה, נשאו כ-10 מוטציות למגה-בייס. הבדל זה במספר המוטציות מעיד על כך שהמוטציות אכן מצטברות לאורך זמן ועם חשיפה לחומרים מסרטנים.
התוצאות: האלגוריתם הצליח לאפיין 21 חתימות מוטציה שונות זו מזו, הן מבחינת החלפות הנוקלאודיטים והן מבחינת הוספות ומחיקות. מהמחקר עלה שסוגי חתימות שונים מאפיינים סוגי סרטן שונים. כך, למשל, חתימה 3 נמצאה כקשורה למוטציות בגנים BRCA1 ו-BRCA2 ואופיינית לסרטן השד, השחלות והלבלב (וזאת למרות שלא קיימת מוטציה בגניםBRCA) ,חתימה מספר 4 אופיינית לסרטן הקשור לעישון, חתימה מספר 7 למלנומה וחתימה מספר 6 לסרטנים הנובעים מאי יציבות גנומית (dMMR).
החתימות הגנטיות שאופיינו במחקר
מהפך: לטפל במוטציה לפי החתימה
חקירת החתימות הגנטיות של מוטציות עשויה לעזור להרכיב תמונה ברורה יותר של המנגנונים הביולוגיים המורכבים שבבסיס הסרטן האנושי. בד בבד, היא מעניקה לרופאים כלי נוסף להתאמת טיפול מוכוון מטרה, זאת גם כאשר הבדיקות הגנומיות לא מאתרות מוטציה אשר נגדה מותאם טיפול כזה.
כלומר: אם אצל מטופל מסוים לא מזוהות מוטציות בגנים BRCA1 ו-BRCA2, לכאורה הוא לא יקבל טיפול מוכוון מטרה למוטציות אלה. אולם, אם אצל אותו מטופל כן מזוהה חתימה גנטית מסוג המאפיין מוטציות בגנים BRCA1 ו-BRCA2 (חתימה גנטית 3 הקרויה גם BRACAness), קיים סיכוי טוב שהוא יגיב לטיפול נגד אותן מוטציות – על אף שהמוטציות עצמן לא נמצאות בגידול שלו.
לאחרונה התרחש מאורע כזה בישראל אצל מטופל שחלה בסרטן הלבלב עם גרורות בכבד. אותו מטופל ביצע את הבדיקה הגנומית TM GPS Cancer. תוצאות הבדיקה לא זיהו מוטציות בגנים BRCA1 ו-BRCA2, אך כן זיהו את חתימה גנטית מספר 3, האופיינית למוטציות בגנים אלה. המטופל החל טיפול בתרופה הביולוגית אולפאריב, המאושרת לטיפול כאשר מזוהות מוטציות בגנים של ה-BRCA. התוצאה: הגידול הגיב לטיפול, הצטמצם בגודלו ולמעשה המחלה נעצרה.
החתימה הגנטית מאפשרת התאמת טיפול מוכוון מטרה בעוד מצבים. כך, למשל, מטופל שתזוהה אצלו חתימה מספר 11, יוכל לקבל הכוונה לטיפול בתרופה הכימותרפית טמוזולומיד גם אם לא תזוהה אצלו מוטציה הרלוונטית לטיפול זה.
טיפול בקיטרודה לפי חתימה גנטית
החתימות הגנטיות מקבלות משנה חשיבות לאור הכרזתו הדרמטית של מנהל המזון והתרופות האמריקאי (ה-FDA) כי יאשר טיפול בתרופה האימונותרפית קיטרודה לסרטן לפי סמנים ביולוגיים-גנטיים וללא קשר למיקום הגידול בגוף ומצבו הקליני.
החלטת ה-FDA התקבלה בין השאר על בסיס עבודתו של האימונלוג והגנטיקאי ד”ר לואיס דיאז וחבריו. ד”ר לואיס דיאז הוא גם מייסד PGDX ומפתח בדיקת ה-cancer Select.
המדדים שלאורם יאשר ה FDA את מתן התרופה קיטרודה הם אי יציבות גנומית גבוהה (MSI-H) או מנגנון תיקון דנ”א פגום (dMMR). מצב של מנגנון תיקון דנ”א פגום בא לידי ביטוי גם בחתימה גנטית אופיינית – חתימה מספר 6. כך, מתן התרופה קיטרודה יכול להועיל גם כאשר לא מזוהה באופן ישיר מנגנון פגום של תיקון דנ”א, אלא רק חתימה גנטית האופיינית למצב של מנגנון פגום שכזה.
גם מטופל שתזוהה אצלו חתימה מספר 2 או מספר 13, האופייניות למוטציה הקרויה APOBEC, או חתימה 10 האופיינית למוטציה מסוג POL E, הוא בעלי סיכוי טוב לתגובתיות גבוהה לטיפול בקיטרודה, אפילו אם לא זוהו אצלו מוטציות אלה.
בדיקת GPS Cancer: מזהה גם חותמות גנטיות
הכוונת טיפול בהתאם לחתימה הגנטית שלו, גם כאשר לא מזוהות אצל המטופל מוטציות בנות טיפול, היא עליית מדרגה נוספת ברפואה המותאמת אישית ובתרופות מוכוונות מטרה. היא מאפשרת לראות מה התהליכים שהובילו ליצירת המוטציות, ולהתאים טיפול למקרים שבהם התרחשו תהליכים דומים.
בדיקת GPS Cancer היא הבדיקה הגנומית המקיפה ביותר והמובילה בעולם, בין השאר בשל יכולתה להתאים טיפולים מוכווני מטרה ברמה הגבוהה ביותר האפשרית כיום. בין השאר, בדיקת GPS Cancer מזהה את כלל מוטציות בגנום, משווה אותן לריצוף של דגימה בריאה (matched normal) – ובנוסף, מספקת את נתוני החתימות הגנטיות שיש ברקמת הגידול.
כך, מכסה הבדיקה את הספקטרום הרחב ביותר האפשרי כיום כדי לנסות ולאתר טיפולים מוכווני מטרה לסרטן.
לקבלת מידע נוסף ולשמוע איך בדיקת TEMPUS xT יכולה לסייע להתאים טיפול עבורך, ניתן ליצור קשר עם מוקד השירות של חברת אונקוטסט – בדיקות גנומיות להתאמת טיפול אישי למתמודדים עם מחלת הסרטן, או להשאיר פרטים בטבלה מטה:
טל' 3180* או 08-9556100, פקס. 08-9556101
דואר אלקטרוני: orders@oncotest.co.il
