בשנים האחרונות אנו עדים לשימוש מוגבר בתרופות חדשות, המכונות בשם “תרופות ביולוגיות” או "תרופות מכוונות-מטרה". תרופות מוכוונות-מטרה הינן תרופות המנטרלות את פעילותם של חלבונים ספציפיים שבאופן תקין מעורבים בתהליכים המשפיעים על חלוקת תאים. הופעת מוטציות/שינויים בגנים שאחראים על היווצרות חלבונים אלה, יכולה להוביל לפעילות מוגברת של חלוקת התא מה שיוביל בין השאר להתמרה סרטנית. תרופות ביולוגיות אלו פותחו במטרה לבלום פעילות חלבונים אלה ולבסוף את התפתחותם של גידולים סרטניים.
לפיכך, התפתחותם של גידולים הינה תוצאה של הופעת מוטציות בדנ"א של גנים המשפיעים על יצור חלבונים המעורבים בחלוקת התא, באופן לא תקין. חלקם משתתפים בתהליך המכונה באופן כללי “איתות תוך תאי” שהינו תהליך המכיל מספר חלבוני שרשרת האחראים על העברת גירויים מחוץ לתא אל גרעין התא המשפיעים על מנגנון חלוקת התא.
אחד החלבונים שמשתתף בתהליך "האיתות התוך תאי" ואופייני לגידולים במעי הגס הוא הקולטן לגורמי גדילה אפיתליאליים (Epidermal Growth Factor Receptor – EGFR). גורמי גדילה המתקשרים לקולטן ה EGFR, מפעילים שרשרת של אירועים המביאים להתפתחות של התא ולחלוקתו. שינויים ומוטציות ם ברצף הדנ"א הקובע את מבנה קולטן ה EGFR עלולים לגרום לשפעול תמידי של ולחלוקה בלתי-מבוקרת של תאים – תנאי מקדים והכרחי להופעת גידולים ממאירים.
תרופות ביולוגיות בסרטן המעי הגס כוללות תרופות נוגדות לקולטן לגורמי גדילה אפיתליאליים (EGFR Epidermal Growth Factor Receptor), תרופות נוגדות צמיחת כלי דם (אנטי- אנגיוגניות) או מטרות אחרות. שילוב של טיפול ביולוגי עם טיפול כימותרפי הוא הטיפול המקובל בגידולי מעי גס גרורתי.
הטיפולים השכיחים שנמצאים בשימוש בטיפול בסרטן המעי הגס הם:
סטוקסימאב – Cetuximab – נוגדן, תרופה נוגדת לגורם גדילה אפידרמלי.
פניטומומאב – Penitumumab – נוגדן, תרופה נוגדת לגורם גדילה אפידרמלי.
בווסיזומאב – – Bevacizumabנוגדן, תרופה נוגדת צמיחת כלי דם.
רגורפניב – Regorafenib – תרופה נוגדת צמיחת כלי דם.
אפליברספט – Aflibercept – תרופה נוגדת צמיחת כלי דם.
תרופות נוגדות לקולטן ל- EGFR
סטוקסימאב (Cetuximab) ופניטומומאב (Penitumumab) הינם נוגדנים מונוקלונלים (חד שבטיים) המעכבים את פעילותו של הקולטן EGFR שמעודד חלוקה תאית. נוגדנים אלו נקשרים בזיקה גבוהה לקולטן ומונעים את קשירת המולקולה המפעילה אותו, ובכך, נקטעת שרשרת האירועים העוקבת. פעולה זו פוגעת ביכולת התאים לגדול ולהתחלק באופן בלתי מבוקר. הטיפול ניתן בקו ראשון או בקווים מתקדמים, לרוב בשילוב עם כימותרפיה, אך יכול להינתן במקרים מסוימים גם כטיפול בודד.
הטיפול ב- סטוקסימאב (Cetuximab) ופניטומומאב (Penitumumab) מתאים לחולים שאינם נושאים מוטציה בחלבוני ה- RAS בתאי הגידול.
מהם חלבוני ה- RAS?
עם הצטברות הניסיון בשימוש בתרופות ביולוגיות שונות התברר כי בחלק מהמקרים, יעילותן של תרופות אלו תלוי בביטוי חלבונים המשתתפים בהמשך שרשרת האירועים החלה בעקבות הפעלת הקולטן EGFR. חלבונים ממשפחת ה RAS הינם ”שחקנים” המשתתפים בשרשרת האירועים המתרחשת בעקבות הפעלת הקולטן EGFR. חלבונים אלו ממוקמים אחרי EGFR בשרשרת האירועים, ומהווים נקודת בקרה של התרבות, התמיינות והרס תאים. חלבונים אלו מהווים חוליה בשרשרת של איתות תוך תאי (Secondary, Intra Cellular Signaling) המסתיימת בהתנעת תהליכי התרבות החומר הגנטי בגרעין התא. פעילות חלבונים לאורך מסלול איתות זה, ובכללם הפעילות של K-RAS ו- N-RAS מאופיינת במעבר שלהם בין שני מצבים – פעיל ולא פעיל. בחלק לא קטן מהגידולים קיימות מוטציות בגנים אלו אשר ככל הנראה גורמות לפעילות תמידית של החלבון, גם לאחר עיכוב פעילות הקולטן EGFR, כלומר, המסלול ממשיך להיות פעיל באופן “עוקף EGFR”. פעילות חריגה זו היא המאפשרת לתאים להמשיך לגדול ולהתחלק באופן בלתי מבוקר, גם אם פעילות הקולטן עוכבה.
לשם מה יש לבדוק שינויים מולקולריים בגנים של ה- RAS?
מחקרים הראו כי קיים הבדל משמעותי בתגובה לטיפול הביולוגי כנגד הקולטן EGFR בין גידולים שתאיהם נושאים מוטציה בגן KRAS לגידולים ללא מוטציה בגן זה. הטיפול הביולוגי בסטוקסימאב במטופלים ללא מוטציה בגן KRAS מביא לשיפור בהישרדות המטופלים. בעוד מטופלים הנושאים מוטציה בגן זה – לא נצפה הבדל מבחינת ההישרדות בין טיפול תרופתי ביולוגי נוגד קולטן EGFR לטיפול תומך בלבד. מחקר שהתפרסם ב-2008 במגזין The New England Journal of Medicine, מצא כי ישנו קשר מובהק בין היעדר מוטציה בגן KRAS לבין יעילות הטיפול בסטוקסימאב. לעומת זאת, לא נמצא יתרון בטיפול בסטוקסימאב לעומת טיפול תומך בלבד בקרב חולים אשר נמצאו נשאים למוטציות בגן.
לפיכך, בדיקה לקיום מוטציות בגן KRAS יכולה לסייע בהחלטה האם יש מקום לטיפול ביולוגי בתרופות נוגדות קולטן EGFR במקרים של סרטן מעי גס מתקדם.
מהו BRAF?
החלבון המכונה BRAF מהווה חלק משרשרת האיתות התוך תאית המעודדת התרבות של תאים. הוא נמצא במורד שרשרת האיתות המופעלת על ידי גורמי צמיחה / הורמונים מחוץ לתא. לכן, במקרים בהם הוא פגום הוא מעודד את התרבות התא ללא כל קשר לגירויים חוץ תאיים. לדבר משמעות רבה בבואנו לטפל בתאי הגידול תוך שימוש בתרופות הנקשרות לקולטנים המצויים על גבי קרום התא. בהתבסס על ההיגיון וגם על תוצאות מחקרים קליניים הוברר כי במקרים בהם קיימת מוטציה של הגן BRAF, אין תועלת רבה משימוש בתרופות הבולמות את הקולטן לגורם הצמיחה ה- EGFR.
מחקר אשר התפרסם ב- Journal of Clinical Oncology בשנת 2008 הראה כי יעילות השימוש בתרופות הפועלות תוך חסימת הקולטן החוץ תאי EGFR (התרופות CETUXIMAB ו- Panitumumab) מותנית בהיעדר מוטציה בגן המקודד לחלבון BRAF.
תרופות נוגדות צמיחת כלי דם (מעכבי אנגיוגנזה)
בווסיזומאב – – Bevacizumabנוגדן מונוקלונלי (חד שבטי) המפריע לצמיחת כלי הדם המזינים את הגידול ע"י עיכוב החלבון VEGF (Vascular Epithelial Growth Factor) המעודד את צמיחתם. התרופה משולבת בדרך כלל עם תרופות כימותרפיות כקו טיפול ראשון או שני לחולים בשלב מחלה מתקדם.
רגורפניב – Regorafenib הינו טיפול תרופתי נוגד צמיחת כלי דם ממשפחת מעכבי האנזים טירוזין קינאז הנלקח בטבליה ומיועד לחולים שהתקדמו על קווים קודמים.
תרופה נוספת שאינה נוגדן היא אפליברספט – Aflibercept שנוגדת צמיחת כלי דם לקווי טיפול מתקדמים.
רפואה מותאמת אישית למתמודדים עם סרטן המעי הגס
בדיקת Oncotype DX® Colon Recurrence Score הינה בדיקה גנומית המספקת הערכה לגבי סיכון ההישנות של סרטן המעי הגס לאחר ניתוח, הן למטופלים עם סרטן המעי הגס בשלב II והן בשלב III A/B.
המידע המתקבל מהבדיקה מאפשר הבנה ברורה יותר לגבי רמת הסיכון של סרטן המעי הגס האישי שלך ולכן יכול לסייע לך ולרופא לקבל החלטות מדויקות יותר על אפשרויות הטיפול העומדות לרשותך בביטחון רב יותר.
באתר אונקוטסט תמצאו מידע רחב אודות בדיקות לסרטן המעי הגס, בדיקה גנטית לסרטן המעי הגס, טיפול חדשני בסרטן המעי הגס, טיפול תרופתי בסרטן המעי הגס, טיפול תרופתי בסרטן המעי הגס, סרטן המעי הגס בגיל צעיר ועוד.
Oncotest מספקת את הבדיקות המתקדמות ביותר בעולם להתאמת טיפולים.
צרו קשר עם Oncotest המספקת בדיקות גנומיות לטיפול מותאם אישית, למתמודדים עם מחלת הסרטן המעי הגס בטלפון מספר: 3180* או מלאו טופס להזמנת בדיקות – לחצו כאן. תוכלו גם להשאיר פרטים בטבלה מטה ונציגינו יחזרו אליכם בהקדם.